骨粗鬆症
Top 最終更新日 2017/08/05

★ 整形外科関連の有病者の歯科治療

★ 骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の病態と管理:顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー2016

★ 骨粗鬆症患者の歯科治療

# 透析患者の骨粗鬆症に注意。

★ ビスホスホネート系の薬剤使用患者

・ 追記資料集

監修 (社)日本口腔外科学会 関係製薬会社作成資料より

# ビスホスホネート(BP)とは、石灰化抑制作用を有する生体内物質であるピロリン酸のP−O−P構造を、安定なP−C−P構造に変えたものの総称です。

# 歯科医、歯科口腔外科医の先生方へ
(1) 注射用製剤投与患者に対して
@ BP系製剤(注射)投与予定の患者に対しては
・ 外科的な歯科医療は、BP系製剤治療の開始前に行うこと
・ 歯周組織を健康にしておくこと
A BP系製剤注射中に抜歯などの外科処置が必要になった場合には
・ 処方の変更や中止の可否を処方医に相談する。
・ 直接骨損傷を伴うような抜歯などの外科処置は避ける。
・ 糖尿病やコルチコステロイド剤の使用といった危険因子がある場合には、充分に注意して抗生剤や口内洗浄剤の使用を考慮すること。

(2) 経口製剤投与患者に対して
@ BP系製剤(経口)投与予定の患者に対しては
・ BRONJ(BP系製剤関連顎骨壊死)発生を防ぐ最前の方法は、口腔衛生状態を良好に保つことと、定期的な歯科検診を含めた口腔ケア
A BP系製剤(経口)投与中に抜歯などの外科処置が必要になった場合には
・ 処方の変更や中止の可否を処方医に相談する。
・ 糖尿病やコルチコステロイド剤の使用といった危険因子がある場合には、充分に注意して抗生剤や口内洗浄剤の使用を考慮すること。
・ (米)歯科医師会の専門委員会は、口腔BP製剤服用患者においてはBRONJ発生リスクは低いが、抜歯の場合には以下の提言をしている。
a 抜歯等の浸襲的歯科処置を行う前に、再度患者に経口BP製剤投与とBRONJのリスクについて説明すること。
b 骨への外科手技の直前と直後に、クロルヘキシジン含有洗口液による洗浄を行う。一般に、クロルヘキシジン含有洗口液は、術後2ヶ月間、1日2回使用する。使用期間は、患者の治癒状態に応じて延長する。
c 広範囲に及ぶ骨への浸襲を伴う手技(抜歯、歯周外科処置、上顎洞底挙上術など)では、創の治癒期間に予防的抗菌薬を投与してもよいが、必ずしも強制ではなく、推奨もされていない。
d 予防的抗菌薬の使用は、個々の患者の病態と危険因子(経口BP製剤の長期使用、高齢、エストロゲンまたはステロイドの併用)の有無によって判断する。手技の1日または2日前に、予防的抗菌薬投与を開始することもある。
* クロルヘキシジン含有洗口液について
国内では口腔内への使用は禁忌で、販売されておりません。国内で一般的に口腔内の洗浄に使用されるものはポピドンヨード(イソジン)です。
なお、国内でも医薬部外品など一般向け洗口剤では、0.05%程度の低濃度のグルコン酸クロルヘキシジンを含有する製品がありますが、米国の学会で推奨されているクロルヘキシジン濃度は0.12%のようです。

# 医薬品・医療機器等安全情報 No270(100630)
ビスホスホネート系薬剤: 患者に対し適切な歯科検査を受け,必要に応じて抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置を投与前に済ませるよう指示するとともに,本剤投与中は,歯科において口腔内管理を定期的に受けるとともに,抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置はできる限り避けるよう指示すること。また,口腔内を清潔に保つことや歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知するなど,患者に十分な説明を行い,異常が認められた場合には,直ちに歯科・口腔外科に受診するよう注意すること。

# 医薬品・医療機器等安全情報 No272(100929)

ビスホスホネート系薬剤による顎骨壊死・顎骨骨髄炎に係る安全対策に至る検討状況と対
策について
医薬品・医療機器等安全性情報 No.272 2010年9月
 
# 患者における顎骨壊死・顎骨骨髄炎の発症に関連するリスク因子を踏まえ、必要に
応じて、抜歯等の侵襲的な歯科処置はBP製剤の投与前に済ませ、BP製剤投与中には、歯科において口腔内管理を定期的に受けるとともに、抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置はできる限り避けるよう医師から患者に説明するよう、注意喚起を行うこととした。
 
# 顎骨壊死・顎骨骨髄炎の副作用報告状況等について
豪州における報告では、経口のBP製剤を使用した症例の0.01 〜 0.04%で顎骨壊死・顎骨骨髄炎を発現し、抜歯された症例での発生頻度は0.09 〜 0.34%であったとされている。
また、この報告では、注射剤を使用した悪性腫瘍症例の0.88 〜 1.15%で顎骨壊死・顎骨骨髄炎を発現し、抜歯された症例での発生頻度は6.67 〜 9.1%であったとされている。
 
#  Sedghizadehらは、南カリフォルニア大学歯学部の電子診療記録データベースから、患者(n=13,730)のアレンドロン酸使用例、抜歯歴、顎骨壊死・顎骨骨髄炎の治療状況を調査した。その結果、アレンドロン酸を使用している患者の208人のうち9人(約4%)が顎骨壊死・顎骨骨髄炎を発現していた。一方、アレンドロン酸使用歴のない患者13,522人においては、顎骨壊死・顎骨骨髄炎を発現した患者はいなかった。
 
# Loらが実施した米国における経口のBP製剤服用者を対象とした調査では、顎骨壊死・顎骨骨髄炎の発生頻度が952 〜 1,537人のうち1人であった。
 また、日本口腔外科学会が国内248施設を対象として、約2年間にわたりBP製剤服用後に顎骨壊死・顎骨骨髄炎を発現した症例を調査したところ、263例(うち、経口剤投与例は111例)が米国口腔外科学会の提唱する顎骨壊死・顎骨骨髄炎の診断基準に合致したとされ、国内における経口のBP製剤投与による顎骨壊死・顎骨骨髄炎の発生頻度は0.01 〜 0.02%程度と見積もられた。
 
# 国内副作用報告の状況
副作用報告例(経口剤): 平成19年度(80例、98件)、平成20年度(101例、113件)、平成21年度(84例、99件)
副作用報告例(注射剤): 平成19年度(106例、122件)、平成20年度(105例、119件)、平成21年度(139例、145件)
 
# BP製剤の推定使用患者数(レセプトデータより)
・ 経口剤: 平成19年(約208万人)、平成20年(約247万人)
・ 注射剤: 平成19年(約31,000人)、平成20年度(約47,000人)
 
# 安全対策の内容と対応について
@ BP製剤では、注射剤でより高率であると考えられるものの、投与経路によらず顎骨壊死・顎骨骨髄炎のリスクがあること
A 医師から患者に対して、「投与にあたって、適切な歯科検査を受け、必要に応じて抜歯等の侵襲的な歯科処置はBP製剤の投与前に済ませ、BP製剤投与中には、歯科において口腔内管理を定期的に受けるとともに、抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置はできる限り避ける。」ことを説明する必要があること。
※  この使用上の注意においては、「投与にあたって、適切な歯科検査を受け」としているが、処方に際し、顎骨壊死・顎骨骨髄炎の局所的なリスク因子(口腔の不衛生、抜歯などの歯科処置の既往、歯周病(いわゆる歯槽膿漏などの炎症疾患の既往)等)を把握するため、例えば、患者が定期的な歯科検査や口腔内管理を受けているか、現在歯科治療を受けているか等の口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて歯科検査の受診を勧奨するなどの可能な限りの適切な対応をお願いするものである。また、主治医が治療開始前にこれらの対応を全て済ませる時間的余裕がないと判断した状況においては、投与開始と歯科処
置が並行する場合もありうると考えられる。
 また、必要に応じて事前に抜歯等の歯科処置を済ませること、口腔内管理を定期的に受けること、投与中の抜歯等の歯科処置はできる限り避けることを患者に伝達するよう医療関係者にお願いするものである。事前の歯科処置の必要性については、患者毎に、顎骨壊死・顎骨骨髄炎のリスク因子を考慮した対応をお願いするものであり、日本骨代謝学会、日本骨粗鬆症学会、日本歯科放射線学会、日本歯周病学会及び日本口腔外科学会のビスホスホネート関連顎骨壊死検討委員会によるポジションペーパーを参考とするなどの対応が考えられる。
 以上のように、BP製剤投与による顎骨壊死・顎骨骨髄炎を可能な限り防止していくためにも、医科、歯科・口腔外科の関連する医療従事者の連携した対応がなされるよう協力をお願いしたいと考えている。
併せて、これらの注意点を患者に伝えることや、服用中に歯科・口腔外科を受診した際に、BP製剤の投与を受けていることが伝わることを補助する資材として関係企業から、BP製剤の患者カードを配布することとしたので、臨床において活用されることが期待される。

# 当院院内における対応
・ 現在使用している予診表(歯管対応)に、骨粗鬆症の治療などの記載欄を追加するとともに、問診でも重ねて対応する。
★ 111107: リカルボン錠 & ボノテオ錠
2006年7月に承認申請をし、2009年1月21日付けで製造販売承認を取得した小野薬品とアステラス製薬の共同開発の「ミノドロン酸水和物(4週1回投与)」が2011年9月12日付けで薬価収載されました。
・ 小野薬品: リカルボン錠
・ アステラス製薬: ボノテオ錠
これらの薬品は基本的にビスホスホネート製剤で、歯科診療時に注意すべき薬の一種と考えられますので御注意下さい。1日1回投与のものは既に2009年4月販売済みですから名前としては御存知の方も多いでしょうが、今回4週に1回投与ということは半減期が長いと考えられます。

# 120618: 米食品医薬品局(FDA)によると、ビスホスホネート製剤服用開始から3〜5年後の骨折予防効果に関するエビデンスが不足していると指摘。
また、同剤に重大な副作用に関する報告があり、同製剤の服用を長期継続の是非について不明としている。

# 141031: ビスホスホネート(BP)製剤投与患者の顎骨壊死にBP剤以外の新たな要因か?【MTPro

# 150128: 松本歯科大学の田口教授によると、BP剤服用患者の抜歯時には事前休薬の必要は無く、口腔内の衛生状態を維持することが重要とする論文をまとめた。
※ 現場の歯科医師としては、これが定説として認められてから対応ということかなぁ。

★ BRONJ(ビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死)

・ BP剤は骨粗鬆症の治療の第一選択肢。また、悪性腫瘍による高カルシウム血症などにも効果がある。
・ BP剤は口腔粘膜上皮細胞の増殖を抑制し、抜歯窩の閉鎖を遅らせることにより、顎骨壊死(ONJ)に関与する。創傷治癒には血管新生が必要だが、BP剤は血管新生抑制作用が強い。また、免疫細胞の活性化にも影響を与える。
# BP剤の副作用
・ 経口 消化器症状、口内炎。長期服用患者においては、大腿骨の骨幹部骨折の報告がある。
・ なぜ、骨壊死が顎骨にしか発生しないのか?口腔内の不衛生と関係?
# 下顎歯槽骨の代謝回転は長管骨の10倍早い。下顎骨は上顎骨に対して緻密なので、BP剤の蓄積量が多く、壊死の発生割合が高い。
# BRONJの定義(以下の3つの要件を満たす)
・ BP剤による治療を現在行っているか、過去に行っていた。
・ 顎顔面領域に8週間以上継続して露出骨・壊死骨がみられる。
・ 顎骨への放射線治療の履歴がない。
# BRONJの症状
・ 骨露出が見られる。
・ オトガイ部の知覚異常
・ 疼痛、腫脹、知覚異常、排膿、軟組織潰瘍、口腔内瘻孔、口腔外瘻孔、歯の動揺、深い歯周ポケット、X線による骨溶解像。
# BRONJのステージ分類
・ 注意期: 骨露出、骨露出は見られないが下顎部の知覚麻痺、口腔内瘻孔、深い歯周ポケット、X線写真で軽度の骨溶解像。
・ ステージ1: 骨露出、無症状の骨壊死、X線写真で骨溶解像がみられる。
・ ステージ2: 骨露出、骨壊死が見られ疼痛や排膿があり、X線写真で骨溶解像が見られる。
・ ステージ3: ステージ分類2に加えて、口腔外瘻孔、遊離腐骨、病的骨折などが見られる。
# BRONJとの鑑別診断
・ ドライソケット、副鼻腔炎、歯肉炎、顎骨腫瘍など。
# BRONJのリスクファクター
・ 投与量、投与回数、投与期間が長いほどBRONJの発生割合は上昇する。
・ 外科処置により発生頻度は7杯になる。
・ 歯周病などの炎症による影響。
・ 下顎は上顎の2バイ、また歯肉が薄い部位に発生し易い。
・ 口腔内不衛生。
・ 全身的ファクター: 飲酒、糖尿病、肥満、喫煙、ステロイド、抗がん治療。
# BRONJと歯周病
・ BRONJ患者の84%に歯周病が見られる。歯科的観点から口腔内にある細菌をBP剤の投与前にできるだけ取り除いておくことが大事。
・ 骨縁下ポケットのない軽度の歯周病においては問題ないが、骨縁下ポケットのある中程度以上の歯周病においては歯周基本治療に際しても注意が必要。観血的なPcurは避ける。
# ONJの発生頻度が高いのはBP剤投与3年以上。
# 服用3年以内でリスクファクターが無い場合
・ 歯科処置の延期・中止や経口BP剤の休薬の必要はない。
# 服用3年以上、叉は3年以内だがリスクファクターがある場合
・ 医学的、法的な観点から医師と歯科医師が事前に協議する。骨が全て代謝する3ケ月以上の休薬。

※ リスクファクターの無い場合なんてあるのかなぁ?

★ ビスフォスフォネート関連顎骨壊死に対するポジションペーパー(抜粋)

日本骨代謝学会、日本骨粗鬆症学会、日本歯科放射線学会、日本歯周病学会、日本口腔外科学会

# ビスフォスフォネート関連顎骨壊死 (BRONJ)
 BP製剤に関連する骨壊死が顎骨にのみ発生する理由として、顎骨には他の骨(長管骨や頭蓋骨など)には見られない特徴があり、それらがBRONJの発生に関連すると考えられる。
(1) 歯は顎骨から上皮を破って植立しているため、口腔内の感染源は上皮と歯の間隙から顎骨に直接到達しやすい。
(2) 顎骨のように薄い口腔粘膜に被覆された骨は他に無く、食物をかみ砕く(咀嚼)などの日常活動により口腔粘膜は傷害を受けやすい。粘膜傷害による感染はその直下の顎骨に波及する。
(3) 口腔内には感染源として、800種類以上、1011〜1012個/cm3の口腔内細菌が存在する。
(4) 下顎骨は上顎骨に比べ皮質骨が厚く緻密であり、骨リモデリングが活発である。このためBRONJは上顎骨よりも下顎骨に発症しやすいと推察される。
(5) 歯性感染症(う蝕・歯髄炎・根尖病巣、歯周病)を介して顎骨に炎症が波及しやすい。
(6) 抜歯などの侵襲的歯科治療により、顎骨は直接口腔内に露出して感染を受けやすい。

# 診断基準
以下の3項目の診断基準を満たした場合に、BRONJと診断する。
(1) 現在あるいは過去にBP製剤による治療歴がある。
(2) 顎骨への放射線照射歴がない。
(3) 口腔・顎・顔面領域に骨露出や骨壊死が8週間以上持続している。

・ BRONJの臨床症状: 「骨露出/骨壊死」「疼痛」「腫脹」「オトガイ部の知覚異常(Vincent症状)」「排膿」「潰瘍」口腔内瘻孔や皮膚瘻孔」「歯の動揺」「深い歯周ポケット」「X線写真:無変化〜骨溶解像や骨硬化像」

# BRONJ発生のリスクファクター

1.BP製剤によるファクター
・窒素含有BP>窒素非含有BP

窒素含有BP: ゾレドロン酸(商品名:ゾメタ)、アレンドロネート(商品名:、テイロック、フォサマック、ボナロン)、
リセドロネート(商品名:アクトネル、ベネット)、パミドロネート(商品名:アレディア)、
インカドロネート(商品名:ビスフォナール)、ミノドロン酸(商品名:ボノテオ、リカルボン)
 
窒素非含有BP: エチドロネート(商品名:ダイドロネル)、クロドロネート
 
・注射用製剤>経口製剤
注射用製剤: (商品名:アレディア、ビスフォナールテイロック、ゾメタ)
経口製剤: (商品名:ダイドロネル、フォサマック、ボナロン、アクトネル、ベネット)
 
2.局所的ファクター
・骨への侵襲的歯科治療(抜歯、歯科インプラント埋入、根尖外科手術、歯周外科など)
・口腔衛生状態の不良
・歯周病や歯周膿瘍などの炎症疾患の既往
・好発部位: 下顎>上顎、下顎隆起、口蓋隆起、顎舌骨筋線の隆起
 
3.全身的ファクター
がん、腎透析、ヘモグロビン低値、糖尿病、肥満、骨パジェット病
 
4.先天的ファクター
MMP-2遺伝子、チトクロームP450-2C遺伝子
  
5.その他のファクター
薬物(ステロイド、シクロフォスファミド、エリスロポエチン、サリドマイド)、喫煙、飲酒

# BP製剤投与患者の歯科治療とBP製剤の一時的休薬・再開

経口BP製剤投与中の患者に対しては、侵襲的歯科治療を行うことについて、投与期間が3年未満で、他にリスクファクターがない場合はBP製剤の休薬は原則として不要であり、侵襲的歯科治療を行っても差し支えないと考えている。
 
しかし、投与期間が3年以上、あるいは3年未満でもリスクファクターがある場合には判断が難しく、処方医と歯科医で主疾患の状況と侵襲的歯科治療の必要性を踏まえた対応を検討する必要がある。以上のBP製剤投与中の患者の休薬については、図3にまとめた。

BP製剤の休薬が可能な場合、その期間が長いほど、BRONJの発生頻度は低くなるとの報告があり、骨のリモデリングを考慮すると休薬期間は3ヶ月程度が望ましい。抜歯など侵襲的歯科治療後のBP製剤の投与再開までの期間は、術創が再生粘膜上皮で完全に覆われる2〜3週間後か、十分な骨性治癒が期待できる2.3ヶ月後が望ましい。また、BP製剤の休薬か否かを決定する際には、医師・歯科医師と患者との十分な話し合いによりインフォームドコンセントを得ておくことが肝要である。

★ ビスフォスフォネート製剤の用途
主に
・ 注射用ビスフォスフォネート製剤は、「癌患者」に使用。主に、「乳がん」「肺がん」「前立腺がん」など。
・ 経口ビスフォスフォネート製剤は、「骨粗鬆症患者」に使用。

※ 抜歯後のBRONJ(ブロンジェイ)(ビスフォスフォネート関連顎骨壊死)の発生率は、術前に歯石をとらない場合と口腔を清掃し歯石を除去した場合で、
清掃あり: 0.6%
清掃なし: 3.3%
(イタリア癌センター調べ:約1000例のBP製剤使用癌患者の抜歯例より)

★ 骨粗鬆症薬
 ビスフォスフォネート製剤に代わる骨吸収抑制剤のデノスマブ(ヒトモノクロナール抗体製剤)においても顎骨壊死が確認されている。
# デノスマブ(皮下注射?)
・ ランマーク(第一三共): 悪性腫瘍の骨転移予防。4週間に1回120mg投与。
・ プラリア(第一三共): 骨粗鬆症。6カ月に1回60mg投与。

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